Настоящее имя – Эрнест Эван Томпсон. Родился в местечке Саут-Шилдс (графство Дарэм, Великобритания) в семье потомка лорда Сетона, графа Уинтонского. В 1866 году семья Сетона перебралась в Канаду. Детство будущего писателя прошло в лесах близ городка Линдсей. В шестнадцать лет Сетон начал писать свою первую книгу – о канадских птицах, а в 1876 г. впервые взялся за кисть – и уже три года спустя получил золотую медаль Общества изящных искусств Торонто. Учился в Академии живописи и скульптуры в Лондоне, в 1881 г. устроил первую выставку своих работ, а через год вернулся в Канаду; в том же году он принял родовое имя и отныне подписывался «Эрнест Сетон-Томпсон» (или «Томпсон-Сетон»). Слава пришла к нему с выходом книги «Дикие звери, которых я знал» (1898); другая известная книга Сетона – «Биография арктической лисицы» (1937). За свою жизнь он опубликовал более 10000 научно-популярных статей в различных периодических изданиях

В 1902 году Сетон основал «Вудкрафтовское индейское общество» - организацию для мальчиков, которую во многом скопировало позднее движение бойскаутов (Сетон был лично знаком с полковником Баден-Пауэллом, основателем бойскаутского движения). В 1907 г. Сетон совершил очередное путешествие, проплыв 2000 миль на каноэ по рекам северной Канады; карты, которые он составлял во время этого путешествия, до сих пор считаются шедевром картографии. С 1910 г. Сетон возглавлял движение бойскаутов в Америке, а в 1915 г. основал Вудкрафтовскую лигу – американский аналог движения бойскаутов.
В 1931 г.Сетон принял американское гражданство. Его перу принадлежат практические все ранние сборники материалов по идеологии движения бойскаутов в США.